業績

2008年以前

発がんの分子機構の解明

1. Gallagher RC, Hay T, Meniel V, Naughton C, Anderson TJ, Shibata H, Ito M,Clevers H, Noda T, Sansom OJ, Mason JO, Clarke AR. Inactivation of Apc perturbs mammary development, but only directly results in acanthoma in the context of Tcf-1 deficiency. Oncogene, 2002; 21: 6446-57.
   
   APC癌抑制遺伝子はどのような組織の癌化にも関連しているのだろうか。大腸上皮とは異なり、乳腺上皮ではAPC遺伝子が不活性化しても悪性化が進行するということはない。しかし、他の遺伝子異常（この場合はTcf-1の欠失）が加わることで腫瘍化（棘細胞腫）が見られることが判明した。また、乳管ネットワークの伸展にAPC遺伝子（実際にはWntシグナル伝達系と言った方が良い）が関与していることが判明した。
    
2. Hasegawa S, Sato T, Akazawa H, Okada H, Maeno A, Ito M, Sugitani Y, Shibata H, Miyazaki Ji J, Katsuki M, Yamauchi Y, Yamamura Ki K, Katamine S, Noda T. Apoptosis in neural crest cells by functional loss of APC tumor suppressor gene. Proceedings of The National Academy of Sciences of the United States of America, 2002; 99: 297-302.
   
   APC遺伝子のコンディショナルノックアウトを神経堤細胞で行ない、APC遺伝子が体形成において重要な働きを演じていること示した。APC遺伝子のコンディショナルノックアウトがCre発現トランスジェニックマウスとの交配によっても可能であった。APC遺伝子の機能喪失は大腸腫瘍形成を起した消化管上皮の場合とは異なり、神経堤細胞ではアポトーシスを誘導した。APC遺伝子機能の細胞間における多様性が示された。
    
3. Shibata H, Toyama K, Shioya H, Ito M, Hirota M, Hasegawa S, Matsumoto H,Takano H, Akiyama T, Toyoshima K, Kanamaru R, Kanegae Y, Saito I, Nakamura Y,Shiba K, Noda T. Rapid colorectal adenoma formation initiated by conditional targeting of the Apc gene. Science, 1997; 278: 120-3.
   
   発がん研究において初めてコンディショナルジーンターゲティングの有用性を示した研究である。従来のジーンターゲティングでは胚細胞レベルで変異が形成されており、多くの遺伝子は胎仔性致死となり、生体での解析が不可能であった。この研究以前にコンディショナルジーンターゲティングの成功例はなく、特に癌研究において遺伝子変異の影響を部位特異的や時間的に解析するなど、生体での詳細な遺伝子機能解析を可能にした。
    
4. 大腸がん発がんを制御する新たなModifier遺伝子としてα-Cateninを同定した。
   
   Shibata H, Takano H, Ito M, Shioya H, Hirota M, Matsumoto H, Kakudo Y, Ishioka C, Akiyama T, Kanegae Y, Saito I, Noda T. a-Catenin is essential in intestinal adenoma formation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104: 18199-204.

がん関連遺伝子の機能解析

1. Kakudo Y, Shibata H, Otsuka K, Kato S, Ishioka C. Lack of correlation between p53-dependent transcriptional activity and the ability to induce apoptosis among 179 mutant p53s. Cancer Research, 2005; 65: 2108-14.
   
   P53ミスセンス変異体のアポトーシス誘導能と、それぞれの変異体の転写活性化能とは相関しなかった。P53癌抑制遺伝子は、その転写因子としての機能を喪失することが発がんへの関与として大きな意味があると永らく考えられてきたが、本研究からはP53のアポトーシス誘導能は、必ずしも転写機能に依存しない、別のメカニズムの存在が示唆しており、P53癌抑制遺伝子の機能を知る上で重要な知見を提供した。
    
2. the function-structure and function-mutation relationships of p53 tumor suppressor protein by high-resolution missense mutation analysis. Proceedings of The National Academy of Sciences of the United States of America, 2003; 100: 8424-9.
3. Han SY, Kato H, Kato S, Suzuki T, Shibata H, Ishii S, Shiiba K, Matsuno S,Kanamaru R, Ishioka C. Functional evaluation of PTEN missense mutations using in vitro　phosphoinositide phosphatase assay. Cancer Research, 2000; 60: 3147-51.
4. Shimodaira H, Filosi N, Shibata H, Suzuki T, Radice P, Kanamaru R, Friend SH, Kolodner RD, Ishioka C. Functional analysis of human MLH1 mutations in Saccharomyces cerevisiae. Nature Genetics, 1998; 19: 384-9.
5. Shibata H, Kanamaru R, Sato T, Ishioka C, Konishi Y, Ishikawa A, Wakui A,Tsuruo T. Increase in the level of P-glycoprotein mRNA expression in multidrug-resistant K562 cell lines treated with sodium butyrate is not accompanied with erythroid differentiation. Japanese Journal of Cancer Research (現在、Cancer Science) , 1990; 81(12): 1214-7.
   
   多剤耐性の解除のためにはMDR遺伝子の発現制御機の解明は重要である。分化誘導剤、酪酸ナトリウム処理ではK562細胞に分化誘導を認めなかったがMDR遺伝子の発現増強を認めた。一方、ヘミン処理では分化誘導されたがMDR遺伝子の発現増強はなかった。MDR遺伝子発現制御に細胞特異性があることから、遺伝子発現制御には多様性があること、薬剤による分子(P蛋白質)制御の可能性などについて知ることが出来た。

新しいがん薬物療法の開発

1. Shibata H, Yamakoshi H, Sato A, Ohori H, Kakudo Y, Kudo C, Takahashi Y, Watanabe M, Takano H, Ishioka C, Noda T, Iwabuchi Y.: Newly synthesized curcumin analog has improved potential to prevent colorectal carcinogenesis in vivo. Cancer Science, 2009;100: 956-60.
   
   我々が新規に合成したクルクミン誘導体（GO-Y030）は家族性大腸腺腫症のモデルマウスにおいて発がん予防効果、抗腫瘍活性を示した。
    
2. Ohori, H., Yamakoshi, H., Tomizawa, M., Shibuya, M., Kakudo, Y., Takahashi, A., Takahashi, S., Kato, S., Suzuki, T., Ishioka, C., Iwabuchi, Y., Shibata H., Synthesis and biological analysis of new curcumin analogues bearing an enhanced potential for the medicinal treatment of cancer. Molecular Cancer Therapeutics , 2006; 5: 2563-71.
   
   クルクミンは毒性が少ない上に、癌細胞で活性化されている癌遺伝子産物の発現を抑制する。クルクミンは低毒性と分子標的制御薬剤であるという二つの特性を併せ持つ化合物である。2003年のNature Review Cancerによると、このようなクルクミンなどをPhytochemicalと称した（Phytoはギリシャ語で野菜の意味）。クルクミン類縁体による新たながん薬物療法が可能になるかもしれない。